Materialien können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, was bedeutet, dass ihre Kristallstruktur variieren kann, obwohl sie die gleiche chemische Zusammensetzung haben. Polymorphe existieren sowohl in organischen als auch in anorganischen Materialien, einschließlich Metalloxiden und Silica (Quarz). Unterschiedliche Polymorphe haben unterschiedliche Stabilitäten und können bevorzugt basierend auf dem Kristallisationsprozess gebildet werden. Polymorphismus ist in pharmazeutischen Produkten wichtig, da die Wirksamkeit eines Medikaments aufgrund der Löslichkeit der verschiedenen Kristallformen wesentlich beeinflusst werden kann.
Bei der Materialcharakterisierung mittels Raman-Spektroskopie werden durch einen Laser angeregte symmetrische Schwingungen und Rotationen von Molekülen oder Kristallen analysiert, die charakteristisch für die molekularen Bindungen und Kristallstrukturen der Moleküle sind. Aufgrund ihrer hervorragenden spektralen Spezifität ist die Raman-Technologie ein wertvolles Werkzeug zur Unterscheidung verschiedener Polymorphe und kann auch zur Untersuchung von Solvatformen sowie zur Kinetik polymorpher Übergänge und Kristallisationsprozesse verwendet werden.1-4].
Raman kann für In-situ-Messungen als PAT-Werkzeug (Process Analytical Technology) zur kontinuierlichen Online-Überwachung chemischer Reaktionen sowie polymorpher Transformationen verwendet werden. Tragbare Raman-Systeme sind ein hervorragendes Werkzeug zur schnellen Identifizierung von Polymorphen, die aufgrund der unterschiedlichen Anordnung von Molekülen im Kristall deutliche spektrale Unterschiede aufweisen. Tragbares Raman ist besonders vorteilhaft in der Prozessentwicklung, wo polymorphes Screening, Stabilität und Formation bestimmt werden, aufgrund seines kleinen, kompakten Maßstabs und seiner einfachen Installation und Verwendung.
Die Raman-Spektren mehrerer Polymorphe sind in gezeigt Abbildungen 1-3 um zu veranschaulichen, wie unterschiedlich die Raman-Spektren für diese polymorphen Paare sind: Calciumcarbonat (Aragonit und Calcit), Zitronensäure und Dextrose.
In dieser Arbeit wird die Leistungsfähigkeit von portablem Raman als Prozessüberwachungstool anhand der Verwendung von i-Raman Plus von B&W Tek gezeigt. Die Messungen wurden mit dem tragbaren i-Raman Plus durchgeführt, das mit einem empfindlichen TE-gekühlten rückverdünnten CCD sowie einem patentierten CleanLaze®-Laser ausgestattet war, der bei 785 nm mit einer maximalen Ausgangsleistung von 300 mW angeregt wurde und den Spektralbereich von 175-3200 cm abdeckte-1. Eine Raman-Sonde mit langem Schaft in Laborqualität wird über der Probenoberfläche in einem Arbeitsabstand von 5 mm positioniert, so dass der Laser gut als Punkt fokussiert ist. Die Daten wurden mit einer Erfassungszeit von 15-30 Sekunden mit 300 mW Laserleistung gesammelt.
Citronensäure, ein bekannter Lebensmittelzusatzstoff, wird hier als Modellsystem ausgewählt, um den Polymorphismus basierend auf zwei seiner festen Kristallphasen zu untersuchen: Monohydrat und wasserfrei, die bei unterschiedlichen Temperaturen aus Wasser kristallisieren[4]. Citronensäuremonohydrat und wasserfreie Citronensäure wurden von Sigma-Aldrich bezogen. Der Übergang von der Monohydratform in die wasserfreie wurde durch Erhitzen des festen Pulvers von Raumtemperatur auf 80°C durchgeführt.
Die Echtzeitüberwachung und Trendanalyse des polymorphen Übergangs von Zitronensäure erfolgte mit der Software BWSP-21pt11 von B&W Tek. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Datenerfassung und Trendanalyse basierend auf sich entwickelnden PCA-Scores, chemometrischen Modellen oder Datentrends. Da das Interesse hier darin besteht, den Übergang zu verfolgen (und nicht die Menge der Formen im System während dieses Prozesses zu quantifizieren), haben wir den Trend des Verschwindens des Monohydrat-Peaks bei 1108 cm verwendet-1 und Bildung der wasserfreien Form mit der Intensitätsänderung des neuen Peaks bei 1146 cm-1. Es gibt andere Peaks, die für die Monohydratform spezifisch sind, einschließlich bei 442, 820, 1167, 1260 und 2950 cm-1 und für die wasserfreie Form bei 1635, 2932 und 2982 cm-1 die leicht verwendet werden könnten, um den Übergang zu trenden. Dargestellt ist eine Überlagerung von Spektren, die kontinuierlich aufgenommen wurden, während die Temperatur auf 80 °C erhöht wurde Abbildung 4. In der erweiterten Ansicht wird der verwendete Spektralbereich z Peak-Trending, die spektralen Änderungen beim Phasenübergang sind ersichtlich in Abbildung 5. Der Trend des Verschwindens des Monohydrat-Peaks, der während der Datenerfassung in Echtzeit generiert wurde, ist angegeben Abbildung 6.
Da die spektralen Änderungen im Zusammenhang mit dem Wechsel vom Monohydrat zur wasserfreien Zitronensäure nicht auf diskrete Änderungen beschränkt sind, kann ein ganzheitlicherer Ansatz mit multivariater Datenanalyse, der die systematischen spektralen Änderungen mit dem Temperaturanstieg widerspiegelt, mit der Hauptkomponentenanalyse erfasst werden ( PCA). Unter Verwendung der PCA-Analyse über den gesamten Spektralbereich wird festgestellt, dass die erste Hauptkomponente 90 % der Datenvarianz im Verlauf der 75 gesammelten Spektren erklärt. Ein Linienplot der Punktzahl von PC-1 vs. Probenspektrum zeigt den gleichen Trend, wie man ihn sieht, wenn man einem einzelnen Peak folgt, und spiegelt Änderungen über das Raman-Spektrum mit der Umwandlung des Monohydrats in die wasserfreie Form wider. Abbildung 7 zeigt den Plot der PC-1-Scores.
Hier zeigen wir einige Beispiele für den Wert der Raman-Spektroskopie zur Überwachung und Identifizierung verschiedener Polymorphe. Wir verwendeten das tragbare i-Raman Plus mit BWSP-21pt11-Software zur kontinuierlichen Überwachung und Trenddarstellung des Übergangs von Monohydrat zu wasserfreier Zitronensäure, wobei alle 15 Sekunden Spektren erfasst wurden, wenn die Temperatur erhöht wurde.
- E. Schmidt und G. Dent, Modern Raman Spectroscopy – A Practical Approach, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ, 2005.
- J. Huang und M. Dalí, J. Pharm. und Biomedical Anal. 86(2013) 92-99.
- M. Steindl et al.,Chem. Eng. und Processing 44(2005) 471–475.
- A. Caillet, F. Puell, G. Févotte, Chem. Eng. und Processing 47(2008) 377-382.
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