Patienten sind aus verschiedenen Gründen möglicherweise nicht in der Lage, rezeptfreie Arzneimittel zu verwenden, und benötigen daher spezielle Compound-Formulierungen [1]. Compound-Natriumbicarbonat-Injektionen sind sterile Lösungen zur Behandlung einer metabolischen Azidose und anderen Beschwerden, die eine systemische Alkalisierung erfordern [2]. Compound-Injektionen aus Natriumphosphaten (eine Mischung aus monobasischen und dibasischen Phosphaten [3]) dienen als Phosphatquelle zur Vorbeugung oder Korrektur einer Hypophosphatämie bei Patienten mit eingeschränkter oraler Aufnahme. Nachdem sie verdünnt wurden, können diese Injektionen als Elektrolytergänzung intravenös verabreicht werden. Ionenchromatographie (IC) mit suppressierter Leitfähigkeitsdetektion ist die standardisierte Methode zur genauen Quantifizierung von Natrium in diesen Lösungen [4,5]. Die Metrosep C Supp 2 Säule wurde in Zusammenarbeit mit der U.S. Pharmacopoeia (USP) als alternative Säule evaluiert [6,7].
Für den Äquivalenztest der Metrosep C Supp 2 - 250/4.0 Säule wurden Compound-Injektionen aus den jeweiligen Natriumsalzen hergestellt. Es wurden wasserfreie Salze verschiedener Hersteller verwendet.
Für die Compound-Injektionen aus Natriumbicarbonat wurden 8,4 g Natriumbicarbonat in 100 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke gelöst [4]. Um eine nominale Konzentration von 0,23 mg/ml zu erreichen, wurde eine weitere manuelle Verdünnung (100-fache Verdünnung) mit Reinstwasser durchgeführt. Für die Probe (Stammlösung) der Natriumphosphat Compound-Injektionen wurden 24 g monobasisches Natriumphosphat und 14,2 g dibasisches Natriumphosphat in je100 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Beide Lösungen wurden zusätzlich mit Reinstwasser (100-fach) verdünnt auf eine nominale Konzentration von 0,92 mg/ml Natrium. Alle Proben wurden als einzelne Duplikate hergestellt.
Es wurde eine Einpunktkalibrierung mit 0,250 mg/ml Natrium, hergestellt aus Natriumchlorid in Reinstwasser, verwendet.
Die Proben wurden direkt in den Ionenchromatographen injiziert (Abbildung 1) und mit den in der jeweiligen USP-Monographie aufgeführten Methodenparameter analysiert (Tabelle 1). Die Kationen wurden isokratisch auf einer Metrosep C Supp 2 - 250/4.0 Säule die das alternative Packungsmaterial L97 enthält, getrennt (Abbildung 2).
Tabelle 1. IC-Methodenparameter gemäß USP-Monographie «Sodium Bicarbonate Compounded Injection» [4] und «Sodium Phosphates Compounded Injection» [5].
| Säule mit L97-Packung | Metrosep C Supp 2 - 250/4.0 |
|---|---|
| Eluent | 8 mmol/L Methansulfonsäure (MSA) |
| Flussrate | 1.0 mL/min |
| Säulentemp. | 30 °C |
| Injektionsvolumen | 10 μL |
| Erkennung | Leitfähigkeit mit sequentieller Suppression |
Zur Reduzierung des Hintergrundrauschens in den Chromatogrammen wurde ein Metrohm-Suppressor-Modul zur Kationensuppression verwendet, das mit einer Lösung aus Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat (jeweils 70 mmol/L) regeneriert wurde. Das Leitfähigkeitssignal wurde nach sequentieller Suppression detektiert. Für die Säulenäquivalenzstudie wurden die Systemeignung (z. B. Wiederholbarkeit, Tailing-Faktoren) und Probenwiederfindungen bewertet (Tabelle 2).
Die Natriumbicarbonat- und Natriumphosphat-Compound-Injektionen, die aus Natriumsalzen verschiedener Hersteller hergestellt wurden, wurden in weniger als 12 Minuten auf ihren Natriumgehalt analysiert (Abbildung 2). Der IC-Assay für Natrium wurde gemäß USP General Chapter <621>, Chromatography [6] durchgeführt und erfüllte alle Eignungs- und Akzeptanzkriterien. Nach etwa sechs Minuten eluierte Natrium als symmetrischer Peak (Tailing-Faktor < 1,8). Die Peakfläche war reproduzierbar (<1,4 % RSD für fünf Wiederholungen, Tabelle 2).
Die Wiederfindungsraten des Natriumgehalts liegen bei 98-102 % und entsprechen somit den Akzeptanzkriterien der USP.
Tabelle 2. Ausgewählte Leistungsmerkmale.
| Leistungsmerkmale | Abnahmebedingungen | Resultate |
|---|---|---|
| Tailing-Faktor | Tailing-Faktoren (Asymmetrie) für den Natriumpeak sind NMT 2,0 | 1.39–1.79 |
| Reproduzierbarkeit | Die relative Standardabweichung für die Natriumpeakfläche in der Standardlösung beträgt NMT 2,0 % für fünf Wiederholungen | 0.3–1.3% |
| Genauigkeit | Die durchschnittliche prozentuale Wiederfindung sollte 95,0–105,0 % des CoA-Werts des Herstellers betragen | 98–100 % Natrium in Natriumbicarbonat 98–102 % Natrium in Natriumphosphaten |
Die vorgestellte IC-Methode mit der Metrosep C Supp 2-Säule, die das alternative Packungsmaterial L97 enthält, ist eine robuste, zuverlässige und validierte Methode, die sich für die Quantifizierung von Natrium sowohl in Natriumbicarbonat- als auch in Natriumphosphat-Compound-Injektionen gemäß den USP-Anforderungen eignet.
- USP General Chapter <797>. https://www.usp.org/compounding/generalchapter-797 (Zugriff 2023-03-27).
- Exela Pharma Sciences, LLC. Sodium Bicarbonate Injection, USP. dailymed. (Zugriff 2023-01-16).
- Fresenius Kabi USA, LLC. Sodium Phosphates Injection USP. dailymed. (Zugriff 2022-07-15).
- U.S. Pharmacopeia. USP-NF Sodium Bicarbonate Compounded Injection. Monograph. https://doi.org/10.31003/USPNF_M10963_04_01.
- Sodium Phosphates Compounded Injection. https://doi.org/10.31003/USPNF_M10964_06_01.
- 〈621〉 Chromatography. https://doi.org/10.31003/USPNF_M99380_01_01.
- 〈1225〉 Validation of Compendial Procedures; General Chapter; U.S. Pharmacopeia/National Formulary: Rockville, MD. https://doi.org/10.31003/USPNF_M99945_04_01.
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Internal references: AW IC AE6-0110-032020; AW IC AE6-0131-122020