Die Sprühgranulation ist eine in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitete Technik zur Herstellung von Granulaten aus feuchten, pulverförmigen Substanzen in Wirbelschichttrocknern. Dabei ist es von entscheidender Bedeutung, die Restfeuchte innerhalb definierter Parameter zu halten, um ein Brechen der Partikel oder ein Verklumpen (Kleben) des Schüttguts zu verhindern bzw. bestimmte physikalische Eigenschaften des Produkts zu erhalten. Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) ermöglicht die Echtzeitüberwachung der Restfeuchte in Pulvern während und nach der Trocknung.
Diese Process Application Note beschreibt die Inline-Bestimmung des Feuchtegehalts während eines Granulationsprozesses im Pilotmaßstab mit dem 2060 The NIR Analyzer von Metrohm Process Analytics. Der 2060 The NIR Analyzer ermöglicht eine schnelle, reagenzienfreie und zerstörungsfreie Analyse der Restfeuchte in Pulvern und Granulaten, die durch eine speziell auf solche Anwendungen optimierte Wirbelschichtsonde unterstützt wird.
Bei der Sprühgranulation wird das Pulver in einem Wirbelschichttrockner fluidisiert und eine flüssige Bindemittellösung auf das Produkt aufgesprüht. Nachdem die Flüssigkeit in die Formulierung gesprüht und das Granulat geformt wurde, muss das Produkt auf den optimalen Feuchtigkeitsgrad getrocknet werden, um bestimmte physikalische und chemische Eigenschaften zu erzielen
Wird das Granulat zu stark getrocknet, d.h. übertrocknet, kann die Bewegung im Wirbelschichttrockner zu einem Bruch des Granulats führen (wodurch unerwünschte feinere Partikel entstehen) und die Formulierung aufgrund von Hydratationsänderungen bei einigen Wirk- und Hilfsstoffen beschädigt werden. Enthält das Granulat eine zu hohe Restfeuchtigkeit, kann das Produkt verklumpen. Dies kann bei der anschließenden Verarbeitung zu Problemen führen, beispielsweise schlechte Schütteigenschaften und Produktinstabilität während der Lagerung.
Traditionell werden während der Verarbeitung mit einem Probenehmer Proben aus dem Wirbelbett entnommen und dann offline in einem Labor auf den Feuchtigkeitsgehalt analysiert. Dieses Vorgehen bedeutet eine verzögerte Bereitstellung der Analyseergebnisse, wodurch nächste Verarbeitungs- und Prozessschritte ebenso verzögert oder gar nicht getroffen werden (z.B. die Festlegung des Endpunkts der Trocknung oder eine Nachregelung). Entscheidungen über das Ende der Sprühgranulation werden häufig ohne optimale Informationen über die Produktfeuchte getroffen, sondern auf Grundlage der Zeit oder Produkt-bzw, Ablufttemperatur.
Der Trocknungsprozess in einem Wirbelschichttrockner kann mithilfe der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) nahezu in Echtzeit inline überwacht werden. NIRS kann den Bediener auf Grundlage der Inline-Feuchtebestimmung unterstützen, den Prozess besser zu verstehen, zu kontrollieren und das Ende des Trocknungsprozesses zu bestimmen. Abbildung 1b zeigt ein Trenddiagramm des mit NIRS ermittelten Feuchtegehalts über die Zeit.
Es wird eine speziell für diese Anwendungen entwickelte Wirbelschichtsonde mit einem "Löffel" zum Auffangen der Probe und Spülöffnungen für Druckluft an der Sondenspitze verwendet (Abbildung 1a). Nach jeder Aufnahme und automatisierten Auswertung des NIR-Spektrums wird die Sonde durch einen Durckluftstoß über die Öffnungen an der Sonde gereinigt. Anschließend ist die Sonde bereit für eine neue Analyse.
Das Ende des Trocknungsprozesses wird bestimmt, wenn sich der Feuchtigkeitsgehalt während des Trocknungszyklus asymptotisch einem unteren Grenzwert nähert. Der Bediener wird bei der Entscheidung unterstützt, den Trocknungsvorgang zu beenden, bevor das Produkt übertrocknet wird. Durch die Zeitersparnis und Echtzeitregelung des Prozesses werden Energiekosten und Wartezeiten erheblich reduziert und der Produktionsdurchsatz erhöht.
Die Ergebnisse des 2060 The NIR Analyzer (Abbildung 2) können von der speicherprogrammierbaren Steuerung (SPS) des Wirbelschichttrockners verwendet oder in SIPAT (Siemens Industrial Process Analytical Technology) integriert werden, um Entscheidungen zur Prozesssteuerung nahezu in Echtzeit zu treffen. Die Reduzierung der Aufbereitungsschritte spart sowohl Zeit als auch Geld, und die Verbesserung der Produktqualität kann zu höheren Ausbeuten und Gewinnen führen.
Die Spektroskopie bietet zahlreiche Vorteile gegenüber vielen nasschemischen Analysemethoden. NIRS ist wirtschaftlich, schnell und ermöglicht qualitative und quantitative In-situ-Analysen, die nicht invasiv, sondern zerstörungsfrei sind. Als indirekte Testmethode wird NIRS in allen wichtigen Pharmakopöen empfohlen (z.B. Ph. Eur. 2.2.40, USP <1119>) und passt perfekt in den Kontext der Process Analytical Technology (PAT) Initiative der FDA.
Der 2060 The NIR Analyzer von Metrohm Process Analytics erfüllt die hohen Anforderungen an Wellenlängenpräzision, Reproduzierbarkeit und photometrischem Rauschen. Rückverfolgbare, zertifizierte Standards und eine benutzerfreundliche Software erleichtern die Überprüfung der in den Pharmakopöen festgelegten Geräteanforderungen.
Die pharmazeutische Version der OMNIS Software ist vollständig validiert und konform mit 21 CFR Part 11. Metrohm Process Analytics bietet zusätzlich eine vollständige IQ/OQ-Dokumentation und eine Performance Qualification des 2060 The NIR Analyzer an. Dokumentierte Parameter garantieren, dass das Gerät ordnungsgemäß arbeitet.
Innerhalb der OMNIS Software werden qualitative und quantitative Analysenmethoden entwickelt und für die automatisierte Prozessanalytik bereitgestellt. Benutzerdefinierte Trenddiagramme für die visuelle Echtzeitüberwachung der Analysen sind ebenso implementiert wie die hardwareseitige Geräteüberprüfung in festgelegten Intervallen (Predictive Maintenance und Vitaldatenverfügbarkeit).
Verwendeter Wellenlängenbereich: 1100-1650 nm. Die Inline-Analyse wird mit einer Sonde für diffuse Reflexionsmessung und integrierter Druckluft-Spülvorrichtung direkt innerhalb des Wirbelschichttrockners ermöglicht.
Tabelle 1. Zu überwachende Parameter in einem Wirbelschichttrockner.
| Analyt | Konzentration (%) |
|---|---|
| Feuchtigkeit (H2O) | 0–60% |
Ein robustes und präzises Kalibriermodelle für die NIR-Spektroskopie gewährleistet zuverlässige Analysenergebnisse im Prozess. Dazu werden Proben sowohl mit NIRS als auch mit einer Primäranalytik als Referenzmethode analysiert. Die Proben decken die Prozessvariabilität und den Messbereich ab. Die Erstellung der Kalibriermodelle erfolgt direkt im Prozess und kann in OMNIS sehr leicht durchgeführt werden. Alternativ übernimmt Metrohm Process Analytics die chemometrische Methodenentwicklung.
Voraussetzung für eine robuste Inline-PAT-Messung ist die richtige Auslegung und Platzierung der Sonde im Prozess. Metrohm Process Analytics bietet die richtige Lösung für jede Messaufgabe (Beispiele Tabelle 2).
Tabelle 2. Sonden-Lösungen für Ihre NIRS-Messaufgabe.
| Sondentyp | Anwendungen | Prozesse | Installation |
|---|---|---|---|
| Reflexionssonde für Feststoffe | Feststoffe (z. B. Pulver, Granulat) | Massenpolymerisation | Direkt in der Prozessleitung (Inline) |
| Suspensionen mit >15 % Feststoffe | Heißschmelzextrusion | Klemmverschraubung oder geschweißter Flansch | |
| Tauchsonden für Flüssigkeiten und Suspensionen | Klare bis streuende Flüssigkeiten | Lösungsphase | Direkt in der Prozessleitung (Inline) |
| Suspensionen mit <15 % Feststoffen | Temperatur- und druckgesteuerte Extrusion | Klemmverschraubung oder geschweißter Flansch | |
| Transmissionssondenpaar | Klare bis streuende Flüssigkeiten | Lösungsphase | Direkt in die Prozessleitung oder im Reaktor |
| Suspensionen mit <15 % Feststoffen | Temperatur- und druckgesteuerte Extrusion | In einer Bypass-Leitung | |
| Klemmverschraubung oder geschweißter Flansch | |||
| Reflexionssonde mit Druckluft-Spülung an der Sondenspitze | Feststoffe (z. B. Pulver, Granulat) | Trocknen von Granulaten und Pulvern | Direkt im Wirbelschichttrockner, Reaktor oder der Prozessleitung |
| Umgebungen mit variabler Probenmenge | Klemmverschraubung oder geschweißter Flansch | ||
Der 2060 The NIR Analyzer von Metrohm Process Analytics ermöglicht die robuste und präzise Feuchtebestimmung in der pharmazeutischen Granulation durch beste Spektrometer-Eigenschaften und die optimale Auslegung der Messstelle über die Wirbelschicht-Sonde. Dieser Ansatz der Inline-Analyse mittels NIRS stellt sicher, dass während der Trocknung ein optimale Endproduktfeuchte eingehalten wird, wodurch sich Energie, Kosten und Produktionszeiten erheblich einsparen lassen.
- Zusammensetzung aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoffe (API)
- Homogenität von Mischungsprozessen (Content Uniformity)
- Reinheit des Lösungsmittels (Lösemittelrecycling)
- Feuchtigkeit in Lyophilisaten
AN-NIR-016 Nahinfrarotspektroskopie zur Überwachung eines Eintopfgranulators
AB-358 Analyse der Restfeuchtigkeit in einem lyophilisierten pharmazeutischen Produkt mittels NIRS
AN-PAN-1050 Inline-Feuchtigkeitsanalyse in Wirbelschichttrocknern mittels Nahinfrarotspektroskopie
TA-048 Nahinfrarotspektroskopie für die pharmazeutische Analyse
- Optimierung der Produktqualität und Optimierung der Produktausbeute durch schnelle Reaktionszeiten, weniger Prozessschwankungen.
- Höhere und schnellere Investitionsrentabilität.
- Keine manuelle Probenahme erforderlich, dadurch geringere Exposition des Personals gegenüber gefährlichen Chemikalien und geringere Gefahr der Produktkontamination.
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