Nitrosamine sind bereits in Spuren krebserregend. Infolgedessen hat die FDA Leitlinien zur Überwachung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln für den menschlichen Verzehr herausgegeben [1]. Wenn Amine und Nitrit vorhanden sind, können sich im sauren Milieu Nitrosamine bilden.

Die Überwachung von Nitritverunreinigungen in pharmazeutischen Produkten und Rohstoffen kann Teil einer Strategie zur Kontrolle von Nitrosaminen sein. Die Ionenchromatographie (IC) ist für die Analyse von Nitritspuren gut geeignet.

Seit der Entdeckung von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in dem Medikament Valsartan [2] wurden Nitrosamin-Kontaminanten in vielen anderen Medikamenten nachgewiesen. Dies hat in der pharmazeutischen Industrie Sicherheitsbedenken ausgelöst [3]. Da selbst geringe Nitrosamingehalte ein Gesundheitsrisiko darstellen, hat die FDA-Leitlinien für die Überwachung dieser herausgegeben [1]. Außerdem hat die ICH ihre M7(R2)-Richtlinie [3,4] aktualisiert, und die USP hat das General Chapter <1469> über Nitrosamin-Verunreinigungen veröffentlicht [5].

Unter sauren Bedingungen können sekundäre oder tertiäre Amine mit Nitrit unter Bildung von Nitrosaminen reagieren. Amine wie Dimethylamin werden häufig bei der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und Hilfsstoffen verwendet. Nitrit kann als Verunreinigung in Rohstoffen und Lösungsmitteln vorkommen oder während des Arzneimittelherstellungsprozesses gebildet werden [5].

Alle drei Leitlinien empfehlen eine Risikobewertung, um die mögliche Aufnahme von Nitrosaminen in pharmazeutische Produkte festzustellen. Die Überwachung von Spuren von Nitritverunreinigungen als potenzielle Quelle von Nitrosaminen kann Teil einer Kontrollstrategie für Arzneimittelhersteller sein.

Die Ionenchromatographie (IC) ist eine hervorragende Methode zur Bestimmung von Spuren an Nitrit. Im Gegensatz zu photometrischen Messungen und anderen Testmethoden stört Chlorid die IC-Analyse von Nitrit nicht. Eine Probenvorbereitung durch Festphasenextraktion (SPE) oder einer vorhergehenden Derivatisierung ist daher bei der IC nicht erforderlich. Darüber hinaus kann die IC mehrere ionische Verunreinigungen in Arzneimitteln gleichzeitig nachweisen.

Für die IC-Analytik von Nitrit in Arzneimitteln wird bevorzugt eine Metrosep A Supp 10-Säule (L91 Packung) mit UV/VIS-Detektion eingesetzt. Inline-Probenvorbereitungstechniken wie Metrohms intelligente Anreicherungstechnik mit Inline-Matrixeliminierung (MiPCT-ME) erhöhen die Empfindlichkeit und Robustheit der Analyse zusätzlich. Die Anreicherung der Probe erhöht die Empfindlichkeit, so dass selbst Spuren von Nitrit nachgewiesen werden können. Die Matrixeliminierung verbessert die Robustheit, indem sie die störende Probenmatrix entfernt.

Wenn Sie mehr über diese Analyse erfahren möchten, lesen Sie unsere kostenlosen Application Notes zur Bestimmung von Nitrit in einem Wirk- und Hilfsstoff mittels IC.

Application Note AN-S-401 – Nitrit in Duloxetinhydrochlorid API

Application Note AN-S-402 – Nitrit in Hydroxypropylmethylcellulose

Referenzen

[1] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Kontrolle von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N-Nitrosodimethylamin-kontaminiertes Valsartan und Krebsrisiko: Eine landesweite Studie mit 1,4 Millionen Valsartan-Anwendern.  Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.

[4] Internationaler Rat für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH). M7(R2) - Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamin-Verunreinigungen. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.