Les nitrosamines sont cancérigènes, même à l'état de traces. C'est pourquoi la FDA a publié des lignes directrices concernant la surveillance des impuretés nitrosamines dans les médicaments destinés à la consommation humaine [1]. Dans des conditions acides, les nitrosamines peuvent se former en présence d'amines et de nitrites.

La surveillance des impuretés de nitrite dans les produits pharmaceutiques et les matières premières peut faire partie d'une stratégie de contrôle des nitrosamines. La chromatographie ionique (CI) est bien adaptée à l'analyse de traces de nitrite.

Depuis la découverte de la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans le médicament valsartan [2], des contaminants nitrosaminés ont été détectés dans de nombreux autres médicaments. Cette découverte a suscité des inquiétudes dans l'industrie pharmaceutique [3]. La FDA a publié des directives de surveillance, car même de faibles niveaux de nitrosamines présentent un risque pour la santé [1]. En outre, l'ICH a mis à jour sa directive M7(R2) [3,4] et l'USP a publié le chapitre général <1469> sur les impuretés de nitrosamine [5].

Dans des conditions acides, les amines secondaires ou tertiaires peuvent réagir avec le nitrite pour former des nitrosamines. Les amines telles que la diméthylamine sont couramment utilisées dans la synthèse d'ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et d'excipients. Le nitrite peut être présent en tant qu'impureté dans les matières premières et les solvants, ou peut se former au cours du processus de fabrication du médicament [5].

Les trois lignes directrices réglementaires recommandent une évaluation des risques pour détecter l'inclusion potentielle de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques. La surveillance des niveaux de traces d'impuretés nitrites en tant que source potentielle de nitrosamines peut faire partie d'une stratégie de contrôle pour les fabricants de produits pharmaceutiques.

La chromatographie ionique (CI) est une excellente méthode pour mesurer les traces de nitrite. Contrairement aux mesures photométriques et à d'autres méthodes d'analyse, le chlorure n'interfère pas avec l'analyse des nitrites par IC. La préparation des échantillons par extraction en phase solide (SPE) ou par prédérivation n'est donc pas nécessaire avec la CI. En outre, l'IC peut détecter simultanément plusieurs impuretés ioniques dans les produits pharmaceutiques.

Une colonne Metrosep A Supp 10 (emballage L91) avec détection UV/VIS est le choix préféré pour l'analyse IC des nitrites dans les produits pharmaceutiques. Les techniques de préparation d'échantillons en ligne, telles que la technique de préconcentration intelligente Metrohm avec élimination de la matrice (MiPCT-ME), augmentent encore la sensibilité et la robustesse de l'analyse. La préconcentration de l'échantillon augmente la sensibilité, permettant de détecter même des traces de nitrite. L'élimination de la matrice améliore la robustesse en supprimant la matrice de l'échantillon qui interfère.

Pour en savoir plus sur cette analyse, lisez nos notes d'application gratuites sur la détermination des nitrites dans un API et un excipient à l'aide de la CI..

Note d'application AN-S-401 - Nitrite dans l'IPA du chlorhydrate de duloxétine

Note d'application AN-S-402 - Nitrite dans l'hydroxypropylméthylcellulose

References

[1] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N‐nitrosodimethylamine‐Contaminated Valsartan and Risk of Cancer: A Nationwide Study of 1.4 Million Valsartan Users. Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.

[4] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). M7(R2) – Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamine Impurities. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.