As nitrosaminas são cancerígenas, mesmo em níveis vestigiais. Como resultado, o FDA emitiu orientações sobre o monitoramento de impurezas de nitrosaminas em medicamentos para consumo humano [1]. Sob condições ácidas, as nitrosaminas podem se formar quando aminas e nitritos estão presentes.

A monitorização das impurezas de nitritos nos produtos farmacêuticos e nas matérias-primas pode fazer parte de uma estratégia de controlo das nitrosaminas. A cromatografia iônica (CI) é adequada para a análise de vestígios de nitrito.

Desde a descoberta de N-nitrosodimetilamina (NDMA) no medicamento valsartan [2], contaminantes de nitrosamina foram detectados em muitos outros medicamentos. Isto levantou preocupações de segurança na indústria farmacêutica [3]. O FDA emitiu orientações de monitoramento, pois mesmo níveis baixos de nitrosaminas representam um risco à saúde [1]. Além disso, o ICH atualizou sua diretriz M7(R2) [3,4] e a USP lançou o Capítulo Geral <1469> sobre impurezas de nitrosamina [5].

Sob condições ácidas, as aminas secundárias ou terciárias podem reagir com o nitrito para formar nitrosaminas. Aminas como a dimetilamina são comumente usadas na síntese de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e excipientes. O nitrito pode estar presente como impureza em matérias-primas e solventes, ou pode ser formado durante o processo de fabricação de medicamentos.5].

Todas as três directrizes regulamentares recomendam uma avaliação de risco para detectar a potencial inclusão de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. A monitorização dos níveis vestigiais de impurezas de nitrito como fonte potencial de nitrosaminas pode fazer parte de uma estratégia de controlo para os fabricantes de produtos farmacêuticos.

A cromatografia de íons (CI) é um excelente método para medir níveis vestigiais de nitrito. Ao contrário das medições fotométricas e de outros métodos de teste, o cloreto não interfere na análise IC do nitrito. A preparação da amostra através de extração em fase sólida (SPE) ou pré-derivatização não é, portanto, necessária com IC. Além disso, o IC pode detectar simultaneamente múltiplas impurezas iônicas em medicamentos.

Uma coluna Metrosep A Supp 10 (embalagem L91) com detecção UV/VIS é a escolha preferida para análise IC de nitrito em produtos farmacêuticos. Técnicas de preparação de amostras em linha, como a técnica inteligente de pré-concentração com eliminação de matriz da Metrohm (MiPCT-ME), aumentam ainda mais a sensibilidade e a robustez da análise. A pré-concentração da amostra aumenta a sensibilidade, permitindo que até mesmo vestígios de nitrito sejam detectados. A eliminação da matriz melhora a robustez ao remover a matriz da amostra interferente.

Para saber mais sobre esta análise, leia nossas Notas de Aplicação gratuitas sobre a determinação de nitrito em um API e excipiente usando IC.

Nota de aplicação AN-S-401 – API de nitrito em cloridrato de duloxetina

Nota de Aplicação AN-S-402 – Nitrito em hidroxipropilmetilcelulose

Referências

[1] NÓS Departamento de Saúde e Serviços Humanos Administração de Alimentos e Medicamentos; Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER). Controle de impurezas de nitrosamina em medicamentos humanos.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. Valsartan contaminado com N-nitrosodimetilamina e risco de câncer: um estudo nacional de 1,4 milhão de usuários de valsartan. Jornal da Associação Americana do Coração 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Ameaça Atual das Nitrosaminas em Produtos Farmacêuticos e Estratégias Científicas para Mitigação de Riscos. Revista de Ciências Farmacêuticas 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.

[4] Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH). M7(R2) – Avaliação e Controle de Impurezas Reativas ao DNA (Mutagênicas) em Produtos Farmacêuticos para Limitar o Risco Potencial Carcinogênico.

[5] NÓS Farmacopéia. USP-NF.〈1469〉Impurezas de nitrosamina. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.