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ニトロソアミンは、微量レベルであっても発がん性があります。その結果、FDA は人間が消費する医薬品中のニトロソアミン不純物の監視に関するガイダンスを発行しました [1]。酸性条件下では、アミンと亜硝酸塩が存在するとニトロソアミンが形成されることがあります。
医薬品および原材料中の亜硝酸塩不純物の監視は、ニトロソアミンの管理戦略の一部となる場合があります。イオンクロマトグラフィ (IC) は、微量の亜硝酸塩の分析に適しています。
N-バルサルタン薬中のニトロソジメチルアミン (NDMA) [2]の発見以来、ニトロソアミン汚染物質は他の多くの薬物でも検出されています。これにより、製薬業界では安全性への懸念が生じています [3]。FDA は、ニトロソアミン濃度が低レベルであっても健康リスクを引き起こすため、監視ガイダンスを発表しています 1]。さらに、ICH は M7(R2) ガイドラインを更新しました [3、4] そして USP はニトロソアミン不純物に関する一般章 <1469> を公開しました [5]。
酸性条件下では、第二級または第三級アミンが亜硝酸塩と反応してニトロソアミンを形成することがあります。ジメチルアミンなどのアミンは、医薬品有効成分 (API) や賦形剤の合成に一般的に使用されます。亜硝酸塩は原料や溶媒中に不純物として存在することもあれば、医薬品の製造プロセス中に形成されることもあります。5]。
これらの規制ガイドラインのすべては、製薬製品にニトロソアミンが含まれていないかを検出するためのリスク評価を勧めています。亜硝酸塩の微量の不純物を監視することは、製薬メーカーの管理戦略の一部となる可能性があります。
イオンクロマトグラフィ（IC）は亜硝酸塩の微量を測定するための優れた方法です。フォトメトリック測定や他の試験方法とは異なり、塩化物はIC分析において亜硝酸塩の分析に干渉しません。したがって、ICではSPE（固相抽出）や誘導体化などのサンプルの事前処理は必要ありません。さらに、ICは薬品中の多くのイオン性不純物を同時に検出できます。
UV/VIS 検出機能を備えた Metrosep A Supp 10 カラム (L91 パッケージング) は、医薬品中の亜硝酸塩の IC 分析に最適です。マトリックス除去によるメトロームインテリジェント予備濃縮テクニック（Metrohm Intelligent Preconcentration Technique with Matrix Elimination ; MiPCT-ME)）などのインラインサンプル前処理技術により、分析の感度と堅牢性がさらに向上します。サンプルを事前に濃縮すると感度が向上し、微量の亜硝酸塩も検出できるようになります。マトリックスの除去は、干渉するサンプル マトリックスを除去することで堅牢性を向上させます。
この分析の詳細については、IC を使用した API および賦形剤中の亜硝酸塩の測定に関する無料のアプリケーション ノートをお読みください。
参考文献
[1] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs.
[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N‐nitrosodimethylamine‐Contaminated Valsartan and Risk of Cancer: A Nationwide Study of 1.4 Million Valsartan Users. Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.
[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.
[4] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). M7(R2) – Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.
[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamine Impurities. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.