Nitrozoaminy są rakotwórcze, nawet w ilościach śladowych. W rezultacie FDA wydała wytyczne dotyczące monitorowania zanieczyszczeń nitrozoaminą w lekach przeznaczonych do spożycia przez ludzi [1]. W warunkach kwaśnych mogą tworzyć się nitrozoaminy, gdy obecne są aminy i azotyny.

Monitorowanie zanieczyszczeń azotynami w produktach farmaceutycznych i surowcach może stanowić część strategii kontroli nitrozoamin. Chromatografia jonowa (IC) dobrze nadaje się do analizy śladowych ilości azotynów.

Od odkrycia N-nitrozodimetyloamina (NDMA) w leku walsartan [2], w wielu innych lekach wykryto zanieczyszczenia nitrozoaminą. Wzbudziło to obawy dotyczące bezpieczeństwa w przemyśle farmaceutycznym [3] FDA wydała wytyczne dotyczące monitorowania, ponieważ nawet niski poziom nitrozoamin stwarza ryzyko dla zdrowia [1] Ponadto ICH zaktualizowało swoje wytyczne M7(R2) [3,4], a USP opublikowało rozdział ogólny <1469> dotyczący zanieczyszczeń nitrozoaminowych [5]

W warunkach kwaśnych aminy drugorzędowe lub trzeciorzędowe mogą reagować z azotynami, tworząc nitrozoaminy. Aminy, takie jak dimetyloamina, są powszechnie stosowane w syntezie aktywnych składników farmaceutycznych (API) i substancji pomocniczych. Azotyn może występować jako zanieczyszczenie surowców i rozpuszczalników lub może powstawać podczas procesu wytwarzania leków [5]

Wszystkie trzy wytyczne regulacyjne zalecają przeprowadzenie oceny ryzyka w celu wykrycia potencjalnego dołączenia nitrozoamin do produktów farmaceutycznych. Monitorowanie śladowych poziomów zanieczyszczeń azotynami jako potencjalnego źródła nitrozoamin może stanowić część strategii kontroli stosowanej przez producentów farmaceutycznych.

Chromatografia jonowa (IC) jest doskonałą metodą pomiaru śladowych poziomów azotynów. W przeciwieństwie do pomiarów fotometrycznych i innych metod testowania, chlorek nie zakłóca analizy IC azotynów. Przygotowanie próbki poprzez ekstrakcję do fazy stałej (SPE) lub wstępną derywatyzację nie jest zatem konieczne w przypadku IC. Co więcej, IC może jednocześnie wykryć wiele zanieczyszczeń jonowych w produktach leczniczych.

Kolumna Metrosep A Supp 10 (opakowanie L91) z detekcją UV/VIS jest preferowanym wyborem do analizy IC azotynów w środkach farmaceutycznych. Techniki przygotowywania próbek na linii produkcyjnej, takie jak inteligentna technika wstępnego zatężania Metrohm z eliminacją matrycy (MiPCT-ME), dodatkowo zwiększają czułość i niezawodność analizy. Wstępne zagęszczenie próbki zwiększa czułość, umożliwiając wykrycie nawet śladowych ilości azotynów. Eliminacja matrycy poprawia odporność poprzez usunięcie zakłócającej matrycy próbki.

Aby dowiedzieć się więcej na temat tej analizy, przeczytaj nasze bezpłatne Noty aplikacyjne dotyczące oznaczania azotynów w API i substancji pomocniczej przy użyciu układu scalonego.

Nota aplikacyjna AN-S-401 – Azotyn w chlorowodorku duloksetyny API

Nota aplikacyjna AN-S-402 – Azotyn w hydroksypropylometylocelulozie

Bibliografia

[1] NAS Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Administracja Żywności i Leków; Centrum Oceny i Badań Leków (CDER). Kontrola zanieczyszczeń nitrozoaminowych w lekach dla ludzi.

[2] Mansouri, I.; Boton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Żurek, M. Walsartan zanieczyszczony N-nitrozodimetyloaminą i ryzyko raka: ogólnokrajowe badanie przeprowadzone na 1,4 milionach użytkowników walsartanu. Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Aktualne zagrożenie nitrozoaminami w środkach farmaceutycznych i strategie naukowe mające na celu ograniczenie ryzyka. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.

[4] Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dotyczących Środków Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi (ICH). M7(R2) – Ocena i kontrola reaktywnych (mutagennych) zanieczyszczeń DNA w produktach farmaceutycznych w celu ograniczenia potencjalnego ryzyka nowotworu.

[5] NAS Farmakopea. USP-NF.〈1469〉Zanieczyszczenia nitrozoaminowe. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.