Artikel teilen
Pharmakologie: eine kurze Geschichte
Unsere Suche nach Medikamenten ist fast so alt wie die Menschheit selbst. Medizinische Inhaltsstoffe aus pflanzlichen, mineralischen und tierischen Quellen wurden seit den frühesten Hochkulturen zu Heilzwecken verwendet. Pflanzliche Heilmittel aus China stammen aus der Zeit vor einigen tausend Jahren, während indigene Völker seit mehreren Jahrtausenden auf Heilmittel aus der Umwelt zurückgreifen. Systematische Beschreibungen von Arzneimitteln wurden uns von den alten Griechen und dem Römischen Reich überliefert und bildeten die Grundlage für die heutige Pharmakologie. Erst im 16. Jahrhundert begann die Wissenschaft, sich von den aus der Antike überlieferten Modellen zu lösen.
Der Weg zur Entwicklung synthetischer Arzneimittel begann mit dem Aufkommen der organischen Chemie zu Beginn des 19. Jahrhunderts. War die Arzneimitteltherapie bis dahin auf natürlich vorkommende Stoffe und anorganische Verbindungen beschränkt, so änderte sich dies mit der gezielten Herstellung von organisch-synthetischen Arzneimitteln auf der Grundlage von aus Heilpflanzen isolierten Substanzen. Dies führte innerhalb kürzester Zeit zu einer Vielzahl synthetischer pharmazeutischer Wirkstoffe (APIs). Die Forscher hatten endlich den Zusammenhang zwischen der Wirkung dieser Stoffe und ihrer chemischen Struktur verstanden.
Die pharmazeutische Analyse liefert Informationen über die Identität, die Reinheit, den Gehalt und die Stabilität von Ausgangsmaterialien, Hilfsstoffen und Wirkstoffen. Arzneimittel kommen in verschiedenen Formen vor (z. B. Salben, Tinkturen, Tabletten, Lotionen, Zäpfchen, Infusionen, Sprays usw.) und bestehen aus dem Wirkstoff und mindestens einem pharmazeutischen Hilfsstoff. Verunreinigungen werden hauptsächlich bei der Synthese der Wirkstoffe eingebracht.
Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind die Spezifikationen und Prüfverfahren für häufig verwendete Wirk- und Hilfsstoffe in den Monographien der nationalen Arzneibücher von mehr als 38 Ländern detailliert beschrieben. Bei den Arzneibüchern handelt es sich um offizielle Kompendien, die die gesetzlichen Anforderungen an Identität, Inhalt, Qualität, Reinheit, Verpackung, Lagerung und Kennzeichnung von pharmazeutischen Wirkstoffen und anderen Produkten für therapeutische Zwecke enthalten. Sie sind unerlässlich für alle, die Arzneimittel herstellen, prüfen oder vermarkten wollen.
Nahinfrarotspektroskopie – eine 21 CFR Part 11-konforme Methode zur Bewertung der Qualität von Arzneimitteln
Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) ist seit mehr als 30 Jahren eine etablierte Methode für die schnelle und zuverlässige Qualitätskontrolle in der petrochemischen Industrie. Dennoch ziehen viele Unternehmen den Einsatz von NIRS in ihren QA/QC-Labors noch nicht konsequent in Betracht. Die Gründe dafür sind entweder begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Applikationsmöglichkeiten oder ein generelles Zögern bei der Einführung neuer Methoden.
Die Vorteile von NIRS sind jedoch zahlreich, wie z. B. die Möglichkeit, mehrere Parameter in nur 30 Sekunden und ohne Probenvorbereitung zu messen! Die von der NIRS genutzte nicht-invasive Licht-Materie-Wechselwirkung, die sowohl von den physikalischen als auch von den chemischen Eigenschaften der Probe beeinflusst wird, macht sie zu einer hervorragenden Methode für die Bestimmung beider Eigenschaftstypen.
Im weiteren Verlauf dieses Beitrags zeigen wir auf, wo die NIRS-Technologie im pharmazeutischen Produktionsprozess eingesetzt werden kann und welche Parameter analysiert werden können. Ausserdem stellen wir bewährte Applikationen vor, die gemäss den NIRS-Implementierungsrichtlinien der ASTM E1655 (quantitative Methodenentwicklung) und ASTM E1790 (qualitative Methodenentwicklung) entwickelt wurden.
Ausführlichere Informationen über NIRS als Sekundärtechnik und NIRS als Werkzeug zur Qualitätskontrolle von Arzneimitteln finden Sie in unseren früheren Blogbeiträgen.
NIRS-Konformität mit internationalen Arzneimittelvorschriften
Als sekundäre Testmethode wird die NIRS in allen wichtigen Pharmakopöen empfohlen - sowohl in der europäischen (Ph. Eur. 2.2.40) als auch in der amerikanischen (USP<856/1856>) und japanischen Pharmakopöe (Kapitel 6, seit 2007).
Alle NIRS-Geräte von Metrohm sind vollständig konform mit USP <856/1856> und allen anderen wichtigen Pharmakopöen. Darüber hinaus erfüllen alle NIRS-Geräte von Metrohm die Standards für Wellenlängenpräzision, Reproduzierbarkeit und photometrisches Rauschen. Zahlreiche Referenzstandards und eine benutzerfreundliche Software ermöglichen eine einfache Überprüfung der in den Pharmakopöen festgelegten Geräteanforderungen. Die pharmazeutische Version der Vision Air-Software ist vollständig validiert und erfüllt die Anforderungen von 21 CFR Part 11.
Erfahren Sie hier mehr über die Metrohm-NIRS-Geräte für die Labor- und Prozessanalytik.
Wo kann NIRS in pharmazeutischen Herstellungsprozessen eingesetzt werden und welche Parameter können analysiert werden?
NIRS ist eine unverzichtbare Analysetechnik, die entlang der gesamten Produktionskette eingesetzt werden kann: von der Kontrolle der eingehenden Materialien über die Produktionslinie bis hin zur Qualitätskontrolle der fertigen Produkte. Ein typischer pharmazeutischer Tablettenproduktionsprozess ist in Abbildung 1 dargestellt, wobei markiert ist, wo NIRS eingesetzt werden kann.
Typische NIRS-Applikationen in den verschiedenen Stadien des pharmazeutischen Produktionsprozesses sind in Abbildung 2 dargestellt.
Relevante Metrohm Application Notes für die pharmazeutische Industrie finden Sie unter dem untenstehenden Link.
Applikationen und Parameter für NIRS in der Arzneimittelproduktion
Die NIR-Spektroskopie ist die schnelle Lösung für die gleichzeitige Bestimmung zahlreicher Parameter in nahezu jeder Probenmatrix. Darüber hinaus erfordert diese Technik keine Probenvorbereitung und ist zerstörungsfrei. Tabelle 1 enthält eine Liste verschiedener verabreichter Formen von Medikamenten mit häufig gemessenen Parametern und zugehörigen Materialien zum Herunterladen für weitere Informationen.
Tabelle 1. NIRS kann zur Bestimmung verschiedener Parameter bei vielen Arten von verabreichten Arzneimitteln eingesetzt werden.
| Substanzform | Parameter | Konventionelle Methode | Verwendete NIRS Application Notes |
|---|---|---|---|
| Pulver oder Granulate |
API, Feuchtigkeit |
HPLC / GC / KF-Titration |
|
| Tabletten und Kapseln |
API, Einheitlichkeit des Inhalts, Feuchtigkeitsgehalt, Auflösungsprofil |
HPLC / GC / KF-Titration |
|
| Cremes oder Gele | API, Feuchtigkeitsgehalt | HPLC / GC / KF-Titration | AN-NIR-020 |
Lösungen oder Suspensionen |
API |
HPLC / GC |
|
| Injektionen | API | HPLC / GC | AN-NIR-042 |
| Lyophilisierte Produkte | Feuchtigkeitsgehalt | KF-Titration | AN-NIR-078 |
Im Folgenden finden Sie einige Beispiele für erfolgreich implementierte NIRS-Applikationen bei zahlreichen Pharmaunternehmen weltweit.
Wareneingangskontrolle (Rohmaterial)
Die in Abbildung 3 dargestellte Identifizierung und Qualifizierung von Rohstoffen ist eine der ausgereiftesten Applikationen in der pharmazeutischen Industrie. Die Anforderungen der guten Herstellungspraxis verlangen, dass jede einzelne Verpackungseinheit, die im Lager ankommt, überprüft werden muss. Daher wird eine schnelle Analysetechnologie wie die NIR-Spektroskopie benötigt, um viele Proben in kurzer Zeit zu messen. Die NIRS ist eine von der USP allgemein anerkannte Alternativmethode.
- Identifikationstests von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Verpackungen
- quantitative Kontrolle von Materialien (z. B. Feuchtigkeit)
- GMP-Anforderung um 100% der Rohmaterialien zu testen
- Qualitätskontrolle von Materialien (z. B. Lieferant, Partikelgrösse, Farbstoffe)
Mischen
Die Vermischung von Wirkstoffen und Hilfsstoffen kann mit NIRS leicht und ohne Zerstörung der Probe überwacht werden (Abbildung 4). Diese Applikation konzentriert sich auf die Standardabweichung zwischen aufeinanderfolgenden Spektren. Mit fortschreitender Vermischung werden die Unterschiede zwischen aufeinanderfolgenden Spektren immer geringer und nähern sich der Einheit. Dieser Parameter zeigt an, wann die Mischung homogen ist. Diese Information ist für die Betreiber wichtig, um die Mischzeit zu optimieren und folglich die Mischkapazität einer Anlage zu erhöhen.
NIRS ist eine ideale Analysemethode für Mischprozesse:
- Bestimmung der Mischungshomogenität
- Probenspektren werden statistisch verglichen mit einer Bibliothek gut gemischter Materialien
- optimiertes Mischen für einen verbesserten Ablauf der nächsten Produktionsschritte
Erfahren Sie mehr über den Metrohm NIRS DS2500 Analyzer.
Broschüre: DS2500 Analyzer – Effizienzsteigerung im QC-Labor mit Nahinfrarotspektroskopie (NIRS)
Lyophilisierte Produkte
Die Bestimmung des Feuchtigkeitsgehalts in gefriergetrockneten Produkten ist eine ideale Applikation für NIRS (Abbildung 5). Der typische Wassergehalt von Lyophilisaten liegt zwischen 0,5 % und 3,0 %. Für viele pharmazeutische lyophilisierte Produkte muss dieser Wert unter 2,0 % liegen. Wasser ist ein starker NIR-Absorber, so dass die Nachweisgrenzen niedrig sind und die Anforderungen der pharmazeutischen Industrie leicht erfüllt werden können.
Primäre Methoden wie der Trocknungsverlust (LOD) oder die Karl-Fischer-Titration sind in der Regel zeitaufwändig, insbesondere im Vergleich zur NIRS (Daten in Sekunden). Diese Proben haben einen relativ hohen Wert in Verbindung mit einem niedrigen Feuchtigkeitsgehalt. Bei der NIRS-Analyse wird die Probe nur beleuchtet, so dass dieselbe Probe ohne Beschädigung für weitere Analysen verwendet werden kann. Diese Applikation hat aufgrund der hohen Probenhäufigkeit einen schnellen Return on Investment (ROI).
NIRS ist eine ideale Analysemethode zur Messung der Feuchtigkeit in gefriergetrockneten Produkten:
- Proben können leicht verändert werden, um Kalibrierungssätze mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsmengen bereitzustellen
- Die vollständige Analyse dauert weniger als eine Minute und ist zerstörungsfrei
Tablettenanalyse
Bei der Analyse von intakten Tabletten mit einem NIR-Spektrometer ist es wichtig, sie im diffusen Transmissionsmodus zu messen. Dadurch wird ein grosser Teil der Probe beleuchtet und die innere Zusammensetzung der Tablette untersucht (Abbildung 6). Bei der Messung derselben Tablette im Reflexionsmodus werden aufgrund der geringen Eindringtiefe die Informationen von der äusseren Beschichtung der Tablette erfasst. Die Parameter der Inhaltsgleichmäßigkeit werden innerhalb einer Minute gemessen, und die Tablettenschalen ermöglichen die unbeaufsichtigte Messung von bis zu 30 Tabletten.
Zusammenfassung
Die Nahinfrarotspektroskopie ist seit langem eine der wichtigsten und vielseitigsten Analysetechniken in der pharmazeutischen Industrie. Der größte Vorteil der NIRS ist die Möglichkeit, in Sekundenschnelle zuverlässige Analysenergebnisse zu erhalten, ohne dass eine Probenvorbereitung oder Reagenzien erforderlich sind.
Die pharmazeutische Version der Vision Air-Software von Metrohm ist 21 CFR Part 11-konform und kompatibel mit Methodenentwicklungssoftware von Drittanbietern wie Unscrambler.
