Las nitrosaminas son cancerígenas, incluso en niveles traza. Como resultado, la FDA ha publicado una guía sobre el control de las impurezas de nitrosamina en medicamentos para consumo humano [1]. En condiciones ácidas, se pueden formar nitrosaminas cuando hay aminas y nitritos presentes.

El seguimiento de las impurezas de nitritos en productos farmacéuticos y materias primas puede ser parte de una estrategia de control de las nitrosaminas. La cromatografía iónica (IC) es muy adecuada para el análisis de trazas de nitrito.

Desde el descubrimiento de norte-nitrosodimetilamina (NDMA) en el medicamento valsartán [2], se han detectado contaminantes de nitrosamina en muchos otros fármacos. Esto ha generado preocupaciones de seguridad en la industria farmacéutica [3]. La FDA ha publicado una guía de seguimiento, ya que incluso niveles bajos de nitrosaminas suponen un riesgo para la salud [1]. Además, la ICH ha actualizado su directriz M7(R2) [3,4] y la USP ha publicado el Capítulo General <1469> sobre impurezas de nitrosamina [5].

En condiciones ácidas, las aminas secundarias o terciarias pueden reaccionar con el nitrito para formar nitrosaminas. Las aminas como la dimetilamina se utilizan habitualmente en la síntesis de ingredientes farmacéuticos activos (API) y excipientes. El nitrito puede estar presente como impureza en materias primas y solventes, o puede formarse durante el proceso de fabricación de medicamentos.5].

Las tres directrices regulatorias recomiendan una evaluación de riesgos para detectar la posible inclusión de nitrosaminas en productos farmacéuticos. Monitorear los niveles traza de impurezas de nitrito como fuente potencial de nitrosaminas puede ser parte de una estrategia de control para los fabricantes farmacéuticos.

La cromatografía iónica (IC) es un método excelente para medir niveles traza de nitrito. A diferencia de las mediciones fotométricas y otros métodos de prueba, el cloruro no interfiere con el análisis IC de nitrito. Por lo tanto, con IC no es necesaria la preparación de muestras mediante extracción en fase sólida (SPE) o derivatización previa. Además, el CI puede detectar simultáneamente múltiples impurezas iónicas en productos farmacéuticos.

Una columna Metrosep A Supp 10 (envase L91) con detección UV/VIS es la opción preferida para el análisis IC de nitrito en productos farmacéuticos. Las técnicas de preparación de muestras en línea, como la técnica inteligente de preconcentración con eliminación de matriz (MiPCT-ME) de Metrohm, aumentan aún más la sensibilidad y la solidez del análisis. La preconcentración de la muestra aumenta la sensibilidad, permitiendo detectar incluso trazas de nitrito. La eliminación de la matriz mejora la robustez al eliminar la matriz de muestra que interfiere.

Para obtener más información sobre este análisis, lea nuestras Notas de aplicación gratuitas sobre la determinación de nitrito en un API y excipiente mediante IC.

Nota de aplicación AN-S-401 – Nitrito en clorhidrato de duloxetina API

Nota de aplicación AN-S-402 – Nitrito en hidroxipropilmetilcelulosa

Referencias

[1] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N‐nitrosodimethylamine‐Contaminated Valsartan and Risk of Cancer: A Nationwide Study of 1.4 Million Valsartan Users. Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.

[4] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). M7(R2) – Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamine Impurities. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.